Prazosin 79

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Métabolisme de prazosine chez le rat, le chien, et microsomes hépatiques humains et cryoconservés Rat et hépatocytes humains et caractérisation des métabolites par chromatographie liquide / spectrométrie de masse en tandem Résumé Prazosin (2-4- (2-furanoyl) - pipérazine-1-yl-4- amino-6,7-diméthoxyquinazoline) est un agent antihypertenseur qui a été introduit sur le marché en 1976. Il a depuis mis en place un excellent dossier de sécurité. Toutefois, le métabolisme in vitro de la prazosine n'a pas été étudiée. Cette étude décrit la biotransformation in vitro de la prazosine dans les microsomes hépatiques de rats, les chiens et les humains, ainsi que le rat et les hépatocytes cryoconservés humains et la caractérisation des métabolites en utilisant la chromatographie liquide / spectrométrie de masse tandem. La majeure in vivo des voies de biotransformation précédemment rapportés chez les rats et les chiens comprennent déméthylation, amide hydrolyse et glucuronidation O-. Ces voies métaboliques ont également été confirmés dans notre étude. En outre, plusieurs nouveaux métabolites ont été caractérisés, y compris un carbinolamine stable, une espèce d'iminium et un enamineall formé par oxydation du cycle pipérazine. Deux métabolites à cycle ouvert générés après le clivage oxydatif du cycle furane ont également été identifiés. Utilisation de chlorhydrate de semicarbazide comme agent de piégeage, résultant d'un intermédiaire de l'ouverture de l'anneau furane a été capturé en tant que produit de pyridazine. En présence de glutathion, de glutathion trois conjugués ont été détectés dans les incubations microsomales, bien qu'ils ont été détectés dans les hépatocytes cryoconservés. Ces bague support de données ouverture du furane via un cétonique réactive -, - aldéhyde insaturé intermédiaire. En présence d'acide UDP-glucuronique, la prazosine a subi une conjugaison pour former un glucuronide de N - pas signalé précédemment. Nos investigations in vitro ont révélé des transformations métaboliques supplémentaires de prazosine et ont montré le potentiel de la prazosine à subir bioactivation par le métabolisme de l'anneau furane à un intermédiaire réactif. Prazosin (Fig. 1), un vasodilatateur courte durée d'action découvert au milieu des années 1970, a été largement utilisé dans le traitement de l'hypertension et l'insuffisance cardiaque congestive (Constantine, 1974 Althuis et Hess 1977 Stanaszek et al., 1983). Il a été le premier d'une nouvelle classe de vasodilatateurs à action directe agissant par adrénorécepteurs blocus. Prazosin a été introduit sur le marché des Etats-Unis comme MINIPRESS par Pfizer (New York, NY) en 1976. La prazosine est bien toléré, avec des effets secondaires les plus communs associés au traitement étant une hypotension orthostatique. Bien que plus d'un médicament majeur parmi les agents antihypertenseurs, sur la base de prazosins aptitude à antagoniser situés au centre 1 récepteurs adrénergiques, une nouvelle indication pour le traitement des troubles de stress post-traumatique (PTSD) rencontré pendant la vie civile est en cours d'exploration dans les études cliniques (Taylor et Raskind, 2002). En outre, la prazosine est également à l'étude dans le traitement des cauchemars caractéristiques du SSPT liées au combat parmi les soldats récemment revenus de l'opération Iraqi Freedom (Daly et al., 2005). Dans le métabolisme in vitro de la prazosine chez les animaux ou les humains n'a pas été rapporté. études sur le métabolisme précoce avec 14 C marqué prazosine (étiquette noyau quinazoline) chez le rat et le chien ont révélé qu'il subit un métabolisme hépatique avec l'excrétion biliaire comme la principale voie d'élimination. Chez le chien, environ 50 du médicament est métabolisé par le métabolisme de premier passage. Entre 74 et 79 de la i. v. dose a été récupérée dans les excréments de rat et le chien, respectivement, alors que l'excrétion urinaire était faible (Rubin et al., 1979). Chez l'homme, la prazosine est fortement lié aux protéines plasmatiques et facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité orale allant de 44 à 77 et une demi-vie de 2,2 à 3,7 h (Bateman et al., 1979). In vivo, la voie métabolique primaire de prazosine est constituée d'acide 6- et 7- O O - demethylation suivie par glucuronidation (Taylor et al., 1977), avec 6-hydroxy-prazosine glucuroconjugué le principal métabolite. D'autres voies métaboliques comprennent l'hydrolyse de la liaison amide pour donner le 2- (1-pipérazinyl) -4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline (N - desfuranoyl prazosine), et dans une moindre mesure, l'ouverture du cycle de pipérazine et de désalkylation pour donner le N - diméthoxyquinazoline-2,4-diamine (DQ). Ces métabolites sont moins puissants pour abaisser la pression artérielle que la prazosine (Althuis et Hess, 1977). Le métabolisme de la prazosine chez l'être humain n'a pas été étudiée intensivement et seulement N - desfuranoyl prazosine a été identifié comme étant un metabolite chez l'homme (Piotrovskii et al., 1984). Depuis l'enquête initiale du métabolisme de la prazosine rapporté en 1977, il y a eu des développements considérables dans la spectrométrie de masse (MS), plus particulièrement, la grande disponibilité des techniques d'ionisation de pression atmosphériques tels que électrospray et atmosphérique ionisation chimique. La chromatographie liquide (LC) / MS techniques sont maintenant appliquées systématiquement dans l'industrie pharmaceutique pour le métabolite le profilage et l'identification des métabolites lors de la découverte de médicaments et le développement (Nassar et al., 2006). En outre, in vitro, des outils tels que des microsomes hépatiques, recombinant exprimé cytochrome P450 (P450), et d'hépatocytes cryoconservés sont facilement accessibles, ce qui facilite les enquêtes sur le métabolisme (Venkatakrishnan et al., 2001). Au cours des décennies écoulées depuis la sortie de la prazosine, l'intérêt a augmenté dans les métabolites réactifs de divers médicaments en raison de leur potentiel pour provoquer la toxicité. Les chercheurs ont identifié de nombreux groupes fonctionnels sur les médicaments qui peuvent être bioactive (Kalgutkar et al., 2005), y compris les bagues furane non substitués que l'on trouve sur la prazosine, et il est pas rare que les entreprises pharmaceutiques à l'écran pour les métabolites réactifs dans le cadre d'un effort global pour concevoir des médicaments sûrs (Caldwell et Yan, 2006 et les références qui y sont citées). À la lumière de ces considérations, le but de la présente étude était d'étudier le métabolisme in vitro de la prazosine, y compris son potentiel de bioactivation, en utilisant le rat, le chien et les microsomes hépatiques humains et de rat et hépatocytes cryoconservés humaines combinées avec l'état-of-the art LC / MS techniques. ions produit de m / z 384 spectre de masse de la prazosine et l'origine proposé d'ions de produits clés. Insérer affiche la numérotation du noyau quinazoline. ions extraits pour M3, M4, M7 et m / z 396 (produit de la pyridazine) en l'absence (A) ou en présence (B) de 2 mM de semi-carbazide. Piégeage intermédiaire réactif de prazosine. Pour étudier davantage le métabolisme du furane de prazosine à un métabolite réactif M15, les incubations ont été réalisées en présence de 2 mM de chlorhydrate de semicarbazide. Le produit de semicarbazide piégé de M15 a un temps de rétention d'environ 32,4 minutes sur le système HPLC (Fig. 8), et a montré un MH protoné à m / z 396, 12 Da plus élevé que pour la prazosine. LC / MS réalisée avec D2O produit un MD m / z 399 et a indiqué deux protons échangeables (données non représentées), identique à la prazosine. Le schéma de fragmentation et produit des ions proposées du produit semicarbazide piégé du M15 spectre de masse sont présentés sur la Fig. 9. Le produit ion à m / z 290, identique à celui de M1 MH, a indiqué un système pipérazine amino-diméthoxyquinazoline inchangé. Aucun ion produit à m / z 95 a été observée en ce qui concerne la prazosine, ce qui indique furanne avait subi le métabolisme. L'observation d'un ion à m / z 107 était compatible avec un ion acylium pyridazine. Par conséquent, le produit semi-carbazide piégé de M15 a été provisoirement identifié comme 1-4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazoline-42-pyrazidine-pipérazine. les ions du produit de m / z 396 spectre de masse du produit semi-carbazide piégé de M15 et l'origine des ions clés proposée pour ce produit. Discussion Un objectif de ce travail était d'utiliser la méthodologie actuelle in vitro et des outils d'analyse pour étudier le métabolisme de la prazosine et de déterminer la corrélation avec des données in vivo (Taylor et al., 1977 Piotrovskii et al., 1984). Une meilleure compréhension du métabolisme prazosine reste pertinent en raison de regain d'intérêt pour la prazosine pour le SSPT. Contrairement aux premières investigations (Taylor et al., 1977), qui a utilisé une combinaison de chromatographie sur couche mince et le gaz-LC ou techniques de spectrométrie de masse de la sonde solide, nous avons utilisé LC / MS pour la caractérisation des métabolites. Microsomes et les hépatocytes sont maintenant couramment utilisés pour étudier le métabolisme des nouvelles entités chimiques et sont des outils importants dans l'optimisation de plomb de candidats médicaments (Ekins et al., 2000). Dans nos études, les principaux métabolites détectés chez les rats et les chiens ont également été générés in vitro et caractérisés par LC / MS en tandem. Les microsomes et les hépatocytes formés 6- O et O 7- - desmethyl prazosine (M3 et M6) dans l'abondance relative attendu sous forme observée in vivo, à savoir la 6- O-7- O - desmethyl prazosine. Le métabolite in vivo desfuranoyl N - prazosine (M1) devrait résulter d'une activité amidase. Nous avons identifié M1 dans les microsomes et les hépatocytes, même si elle était plus abondante dans les hépatocytes. Conversion de M1 à DQ a été signalée dans des rats et des chiens (Taylor et al., 1977). Bien que nous avons observé DQ en incubations microsomales, que sa formation n'a pas été NADPH-dépendante et il a également été observée dans notre prazosine stock, il n'a pas été considéré comme un métabolite dans nos études. En outre, plusieurs nouveaux métabolites formés par oxydation du cycle pipérazine (M2, M5 et M8), le clivage furane (M4 et M7), GSH conjugaison (M9, M12 et M14), et N - glucuronidation (M13) ont également été caractérisé. Ces voies métaboliques proposées sont indiquées sur les Fig. 10 et 11. En présence de UDPGA, les microsomes a produit deux O - glucuronides, M10 et M11 dérivées de M3 et M6, respectivement, bien que dans les hépatocytes uniquement M10 a été détectée. O-glucuronides a été proposé de former in vivo basés sur des expériences dans lesquelles glusulase (PerkinElmer, Boston, MA) le traitement de l'urine générée aglycones identiques synthétique 6- O et O 7- - desmethyl prazosine (Taylor et al., 1977). Chez les humains ces glucuronides n'a été signalé. En plus de O - glucuronides, nous avons également obtenu une preuve directe de la prazosine N - glucuronide (M13) dans des incubations microsomales supplémenté avec UDPGA. M13 n'a pas été détectée dans les études animales précédentes, peut-être à cause de son instabilité dans les conditions d'extraction et d'isolement utilisées. une preuve indirecte d'un glucuronide de N - doxazosine, un analogue structural proche de la prazosine, a été obtenu sur la base de sa réaction colorimétrique avec naphthoresorcinol et sa résistance à l'activité glucuronidase (Kaye et al., 1986). Chez la souris, il a été un métabolite majeur constituant approximativement 17 de la dose, même si elle n'a pas été détectée chez l'homme (Kaye et al., 1986). Dans nos études, M13 a été formé en plus grandes quantités que soit M10 ou M11. En ce qui concerne les métabolites glucuronide (M10, M11, et M13), les humains ont montré une meilleure concordance avec les chiens que chez les rats. Hydroxylation sur le cycle pipérazine formé M2, un carbinolamine. Carbinolamines produits métaboliques sont bien connus, bien que les amines tertiaires acycliques sont souvent instables et sont convertis en l'aldéhyde correspondant (ou une cétone) et de N - dealkylated amine (Rose et Castagnoli, 1983). Cependant, pour des amines tertiaires cycliques, le carbinolamine est rapporté à rester en équilibre avec l'espèce d'iminium (Sayre et al., 1997). Nos résultats indiquent que la stabilité M2 est stable sur la base de la détection continue pendant au moins 24 heures. On ne peut pas attribuer à laquelle le carbone du groupe pipérazine est hydroxylée par le spectre d'ions du produit. Cependant, Prakash et Soliman (1997) caractérisent deux carbinolamines d'un candidat-médicament formé chez le rat et ont fait valoir que la délocalisation de l'azote seuls électrons de ciseaux, rendue possible par une pyrimidine ou substituant succinimide, donnait la stabilité à ces carbinolamines. Pour M2, ces considérations pourraient justifier hydroxylation sur l'un des atomes de carbone de la pipérazine comme chaque substituant d'azote (quinazoline ou carbonyle) pourrait permettre à la délocalisation d'électrons, bien que le carbone le plus proche du groupe carbonyle peut être plus probable car il devrait avoir plus de caractère positif à la suite de l'électronégativité de l'oxygène. M2 est prévu pour être en équilibre avec l'espèce d'iminium, M5 encore avec le temps, M5 est converti en l'énamine plus stable, M8. L'incertitude quant à l'emplacement de hydroxylation M2 discuté ci-dessus empêche de savoir quels des deux structures d'iminium possibles pour M5 existent (voir Fig. 5), et une structure définitive attend l'isolement et la caractérisation RMN (en cours). Preuve de bioactivation furane à une cétonique réactive -, - aldéhyde insaturé, M15, inclus 1) détection des métabolites à cycle ouvert (M4 et M7), 2) de piégeage M15 avec semicarbazide, et 3) la détection de conjugués GSH. La voie proposée conduisant à ces produits est représentée sur la Fig. 11. Kobayashi et al. (1987a) a rapporté que le métabolisme de l'AT-1801 convertit d'abord à un groupe de hydroxybutyryle, puis à un acide furanne carboxypropionic. Pour expliquer ces metabolites à cycle ouvert, on a proposé que le furanne a été métabolisé par la cytochrome P450 directement à un cétonique -, - aldéhyde insaturé (. Kobayashi et al, 1987b), bien que d'un époxyde, comme suggéré par Le Fur et Labaune (1985) sur la base études avec diclofurime, peuvent également générer le cétonique -, - aldéhyde insaturé. M4 et M7 sont également métabolites contenant de l'acide hydroxybutyryl et carboxypropionic, respectivement, et sont compatibles avec Kobayashis observations. Semicarbazide a été utilisé pour piéger un cétonique insaturé -, - aldéhyde insaturé dérivé de la pulégone (McClanahan et al., 1989) en tant que produit de la pyridazine, et nous avons également réussi à piéger la cétonique -, - aldéhyde insaturé (M15) dérivé de la prazosine avec semicarbazide. Enfin, semicarbazide considérablement réduit la formation de M4 et M7 (Fig. 8) compatible avec leur formation via M15. Proposé dans le métabolisme in vitro de la prazosine. Les caractères gras indiquent les métabolites non signalé auparavant. DQ n'a pas été détectée in vitro, mais a été rapportée in vivo. Une seule structure possible pour M5 est affiché. Voir sous Discussion. voie proposée (par voie A ou B) pour P450 ouverture de cycle de l'anneau furane de prazosine à M15 et la formation subséquente de conjugués GSH et produit semicarbazide-piégé. Génération de M4 et M7, l'ancien exigeant une réduction à 4 électrons net, peut être rationalisée basée sur l'examen des enzymes possibles impliqués dans leur formation via M15. Beaucoup cétonique réactive -, - aldéhydes insaturés sont toxiques, et le corps a plusieurs enzymes pour les détoxifier. Le métabolisme de l'aldéhyde en un alcool (par exemple le groupe carbonyle reductase), l'oxydation d'un acide (par exemple l'aldéhyde déshydrogénase ou de l'alcool déshydrogénase), et la conjugaison avec le GSH représentent des événements de désintoxication (Dick et al., 2001). Double réduction des liaisons par hépatique NAD (P) H oxydoréductase abolit également la réactivité de carbonyles, insatures (Dick et al., 2001). double liaison métabolisme réducteur carbone-carbone a été rapporté pour les médicaments contenant cette structure carbonyle insaturée (Lindstrom et Whitaker 1984 Taskinen et al., 1991), et il est possible que le NAD (P) H oxydoréductase est également impliqué dans le métabolisme de prazosine. M15 a plusieurs sites capables de réagir avec le GSH. 1,4-addition de GSH sur la double liaison avec la réduction de l'aldéhyde pourrait produire deux conjugués GSH distincts. 1,2-addition de GSH à l'aldéhyde avec une réduction de la double liaison générerait un conjugué GSH avec une masse identique. Ces conjugués GSH, en particulier celui qui est formé par réaction avec l'aldéhyde, peuvent être réversibles, bien que leur faible abondance a empêché une enquête cinétique. Il est tentant d'attribuer les trois conjugués GSH observés dans nos incubations aux trois possibilités décrites ci-dessus. Cependant, nous ne pouvons pas exclure la possibilité que deux pics HPLC représentent diastéréoisomères. Par conséquent, jusqu'à isolés conjugués GSH sont en outre caractérisés par RMN, il est imprudent de spéculer sur la structure exacte de ces conjugués. Dans nos expériences, des hépatocytes cryoconservés, bien que l'ouverture du cycle furanne était évidente sur la base de la présence de M4 et M7, aucun des conjugués de GSH ont été observés. Cette observation peut refléter une diminution des concentrations en GSH par suite du processus de cryoconservation, qui peut être inférieure à 10 des hépatocytes frais (Sohlenius-Sternbeck et Schmidt, 2005). Que ce soit nos résultats in vitro de nouveaux métabolites de prazosine en corrélation avec le métabolisme in vivo de la prazosine, il faudra d'autres études (en cours). Instrumentation disponible aujourd'hui peut permettre la détection de même métabolites mineurs in vivo. Du point de vue de la toxicologie, cependant, bioactivation furane peut être pertinente parce que le profil de toxicité de la prazosine est établie. La réaction indésirable primaire est une hypotension orthostatique et des syncopes, surtout en début de traitement, en raison de son activité pharmacologique (Hoffman et Lefkowitz, 1990). Aucun rapport de toxicité idiosyncrasique à la prazosine sont dans la littérature. la toxicité idiosyncrasique de la drogue est souvent expliquée par des intermédiaires réactifs électrophiles qui modifient de manière covalente des protéines et déclenchent une réponse immunitaire dommageable (Uetrecht, 2003). Le risque de provoquer une toxicité médicamenteuse idiosyncrasique est souvent une justification pour la mise en œuvre des stratégies de dépistage des métabolites réactifs (Caldwell et Yan, 2006). Nous ne sommes pas de déterminer si la liaison à la protéine covalente est produite et, si oui, quels niveaux ont été atteints. Ainsi, nous ne pouvons pas spéculer si prazosine aurait cette responsabilité fondée sur les lignes directrices utilisées par certaines entreprises (Evans et Baillie, 2005). Kalgutkar et Nguyen (2005) ont montré avec lopéramide que, bien que bioactivation à un pyridinium métabolite potentiellement neurotoxique a été détectée in vitro, l'absence d'une telle toxicité chez l'homme lorsqu'il est pris comme prescrit pourrait refléter des événements atténuantes telles que la P-glycoprotéine activité empêchant l'accumulation de cerveau. Notre travail avec la prazosine fournit un autre rappel que la toxicité est souvent multifactorielle et bioactivation ne conduit pas toujours à la toxicité. En outre, Uetrecht (2001) a observé que la toxicité idiosyncrasique est rarement associée à des médicaments administrés à des doses de 10 mg ou moins. L'absence de toxicité idiosyncrasique associé à la prazosine, administré à une dose quotidienne maximale de 5 mg pour l'hypertension (Hoffman et Lefkowitz, 1990) ou d'une dose moyenne de 9,5 mg / jour pour le SSPT (Raskind et al., 2003), soutient cette observation empirique . Remerciements Nous remercions le Dr Appavu Chandrasekaran et le Dr JoAnn Scatina des commentaires utiles et un examen critique du manuscrit. Notes ABRÉVIATIONS: prazosine, 2-4- (2-furanoyl) - pipérazine-1-yl-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline SSPT, stress post-traumatique trouble DQ, MS diméthoxyquinazoline-2,4-diamine, la spectrométrie de masse LC, chromatographie liquide P450, le cytochrome P450 UDPGA, GSH, glutathion HPLC, chromatographie UDP-glucuronique liquide à haute performance acide. La Société américaine pour Pharmacologie et thérapeutique expérimentale Références Althuis TH et Hess HJ (1977) Synthèse et identification des principaux métabolites de la prazosine formés chez le chien et le rat. 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